“叕”发一篇！柳叶刀子刊：基于深度学习的非肌层浸润性膀胱癌全切片图像早期复发和治疗反应预测模型

近日，赛维森科技携手中山大学孙逸仙纪念医院林天歆教授与吴少旭教授团队、南方医科大学珠江医院、中山大学附属第三医院的研究成果在国际权威期刊柳叶刀子刊eClinicalMedicine在线发表，题为"Deep learning-based model for prediction of early recurrence and therapy response on whole slide images in non-muscleinvasive bladder cancer: a retrospective, multicentre study”。本研究旨在开发一种基于人工智能的非肌层浸润性膀胱癌早期复发预测模型ERPM与治疗反应预测模型TRPM，能有效地对NMIBC患者的复发风险进行分层，并指导疾病管理。

膀胱癌（BCa）是全球第九大常见癌症。非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）约占新诊断膀胱癌的 75%，且经常复发。尽管进行了经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），非肌层浸润性膀胱癌患者一年内的复发率仍高达 40%，超过 20% 的复发患者会发展为肌层浸润性膀胱癌。与晚期复发患者相比，早期复发患者的复发频率更高，无膀胱切除生存率和总生存率更低。

欧洲泌尿外科协会（EAU）等指南建议采用包括膀胱内灌注和根治性膀胱切除术在内的治疗方法来减少复发，并进行随访监测。然而，约有 30% 的高危 NMIBC 在开始接受卡介苗（BCG）维持治疗两年后仍会复发。对于卡介苗无反应的患者，继续膀胱内灌注卡介苗可能毫无用处。此外，上述治疗方法会因副作用和经济负担而降低患者的生活质量，尤其是根治性膀胱切除术。因此，根据复发风险和治疗反应对 NMIBC 患者进行精确分层，以制定个体化的治疗和随访策略非常重要。

既往模型在预测NMIBC复发存在以下局限：

（1）CUETO和EORTC传统临床模型预测高级别NMIBC复发能力不足。

（2）仅使用H&E染色切片构建的模型预测早期复发方能力表现中等。

既往研究表明，免疫组化（IHC）状态与 BCa 的复发有关，如 P53（TP53）、CK20（细胞角蛋白 20）、Ki67（MKI67）等。研究团队假设，通过结合 H&E 和 IHC 染色，可以更精确地预测早期复发和治疗反应。在本研究中，我们建立了一个 NMIBC 早期复发预测模型ERPM。此外，基于ERPM的结构我们开发了治疗反应预测模型TRPM，用于预测 NMIBC 对卡介苗疗法反应。

模型使用了来自五家医院的1620名患者数据，患者均接受了 TURBT 并在术后即刻灌注化疗，且病理证实为 NMIBC。我们从1275名患者的4395个WSI中生成了共计 1,135,413 个图像片段，用于训练和验证早期复发预测模型ERPM与治疗反应预测模型TRPM。

ERPM 的开发分为三个阶段。在第一阶段，首先将 WSI 裁剪成有效窗级视野。然后，应用预先训练好的特征提取模型来提取窗级视野的相应特征。同一病例中提取的所有窗级特征将根据需求（单独H&E或H&E组合IHC）进行合并。在最后阶段，将一个案例的合并特征输入ERPM集合模型的两个子模型，以获得整体预测置信度和窗级置信度。将前 1 个窗级的置信度和整体预测置信度取平均值，得到单个子模型的最终预测结果。两个子模型预测结果的平均值就是这种情况的最终预测结果。

基于 ERPM 的结构，我们开发了治疗反应预测模型TRPM。我们纳入了 SYSMH（ERPM 的训练队列和内部验证队列）中接受卡介苗灌注治疗的卡介苗无效患者，TRPM 的训练过程与 ERPM 相似。通过结合 ERPM 和 TRPM，我们开发出了一种新的 NMIBC 患者分层系统，它将患者分为三组，并为每组患者提供推荐的治疗方案。

如图 2A-C 所示，ERPM 在内部验证队列中获得了最佳表现。图 2D-I 和补充图 S2显示，ERPM 在四个外部验证队列中同样表现稳健，优于基于 H&E 的模型和临床模型。

我们进一步评估了 ERPM 的预后能力。根据ERPM定义的分类，患者被分为 “高风险 ”组和 “低风险 ”组，在各队列的Kaplan-Meier分析中，高风险组患者的RFS均短于低风险组患者。同时，ERPM可以对国际权威指南风险系统（EAU风险分组）中各分组的复发风险实现进一步显著分层，彰显其对现有指南的补充意义。

为了解 IHC 如何帮助预测，我们纳入了验证队列中具备三种 IHC 染色的 362 例患者，并使用 ERPM 根据 IHC 染色的不同组合进行预测。结果显示，P53 染色可显著提高模型的预测能力，而三种 IHC 染色的组合则达到了最佳效果（图 4A）。

为了检验ERPM的结构是否可用于预测卡介苗无反应患者，我们在ERPM的基础上开发了TRPM。该模型的准确率达到 84.1%，灵敏度为 69.0%，特异性为 88.3%。在 58 例卡介苗无反应的患者中，12 例患者病情进展，5 例患者在足量卡介苗灌注治疗后出现病情进展和转移，TRPM 均能正确预测这些患者的复发（图 5B）。通过结合 ERPM 和 TRPM，我们开发出了一种新的 NMIBC 患者分层系统，它将患者分为三组，并为每组患者提供推荐的治疗方案（图 5C）。

本研究首次结合H&E和IHC染色切片开发深度学习模型，用于预测NMIBC早期复发。ERPM在跨中心队列中表现优异，优于传统临床模型和基于H&E的模型。它在预测 RFS 方面也显示出良好的预后能力。最后，TRPM 被开发用于预测卡介苗治疗的反应，并显示出良好的性能。

传统的临床方法和基于 H&E 的模型在我们的队列中表现不佳，而ERPM在预测早期复发方面表现出了卓越的能力，这表明 IHC 染色切片提供了显著的帮助。以往的研究总是将 IHC 染色作为分类变量（阴性或阳性、低或高等）。然而，如果输入的是 WSIs图像，IHC染色可以提供肿瘤和外周组织的额外信息。我们选择了 p53、Ki-67 和 CK20，因为它们与大量研究报告的 NMIBC 结果有关。由于每个中心可能采用不同的 IHC 选择来评估个体 NMIBC，ERPM 的设计旨在分析每位患者的 H&E 和 0-3 IHC 染色组合，这使得进一步的验证和应用更加可行。

总之，在 IHC 染色的辅助下，ERPM 在预测早期复发方面取得了非常好的表现。TRPM 的功能在于术后卡介苗治疗前识别出无疗效应答者，防止他们接受不适当的治疗，可显著改善对卡介苗无反应且病情有进展的患者的预后。

通过将ERPM和TRPM结合起来，我们的目标是创建一套新颖的系统，对NMIBC患者的复发风险进行分层，并指导疾病管理，让患者得到最合理且有效的治疗。

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(25)00057-4/fulltext